江倩教授推荐｜慢性期慢性髓性白血病调整给药剂量的管理建议

编者按：随着BCR-ABL1靶向酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors , TKIs)的广泛应用，大多数慢性髓系白血病慢性期(Chronic myeloid leukemia-chronic phase, CML-CP)患者的预后良好，预期寿命与同龄人相似。但治疗中出现的不良事件(Treatment Emergent Adverse Event, TEAEs)却会降低患者的生活质量。不少患者因长期受不良事件的影响，从而影响了情绪健康、社交和正常工作。越来越多的数据表明，TEAE与TKI剂量有关。倘若TKI减量，TEAE则有所改善。但是，如何进行TKI剂量调整又不改变预后?尤其是不导致丧失疗效或进展为急性白血病?这些都是医生、患者及家属着重关注的问题。

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）近日发表文章，报告了CML患者减少TKI剂量后结局的回顾性和前瞻性数据，并回顾了支持在一线和后续治疗中降低初始TKI剂量的数据。江倩教授团队特此整理此篇文章，分享给CML患者、家属以及医务工作者，供大家参考、学习。

回顾性和前瞻性数据均支持在特定情况下减少TKI的剂量，以下是各种TKI的剂量调整说明。

伊马替尼 Imatinib

在没有持久的主要分子学反应(Major Molecular Response, MMR)或更深刻分子学反应的情况下，伊马替尼每日<300mg剂量与较差的预后相关。因此，对于这种效力较弱的TKI，应谨慎给予每日<400mg的一线剂量。

达沙替尼 Dasatinib

对于每日50mg起始剂量的达沙替尼，一项前瞻性试点研究的长期随访表明，其疗效相似，但胸腔积液发生率较低。需要注意的是，本研究中的大多数患者并非高危CML-CP，因此，对于高危患者应谨慎。回顾性数据表明，标准剂量的达沙替尼在老年人和亚洲人中具有更高的毒性。前瞻性DAVLEC研究为老年日本患者极低剂量的达沙替尼提供了证据，但这些结果是否适用于其他种族或民族群体尚不清楚。

尼洛替尼 Nilotinib

在后期治疗中，每日两次300mg(而非每日两次400mg)的起始剂量是合理的。特别是对于不耐受而非耐药的患者，则需进行治疗转换。

普纳替尼 Ponatinib

基于OPTIC研究，当BCR::ABL1≤1%时，应考虑减量至每日15mg，以减轻动脉闭塞事件(Arterial Occlusive Events, AOE)风险，同时不影响疗效。

阿思尼布 Asciminib

目前尚缺乏关于减量的数据研究。对于年轻患者、能耐受全剂量TKI的患者、强烈希望停药及高危CML-CP的患者，开始使用全剂量可能是最佳策略。

博舒替尼 Bosutinib

专家小组建议起始剂量为每日200至300mg，并根据临床指征增加剂量以限制过早停药。尽管部分患者的预后良好，但对于高危CML-CP患者仍需谨慎。有关诊断时存在的特定额外突变(如ASXL1)的新数据表明，对于这一人群，应谨慎进行剂量调整，因为这些突变可能与较差的分子学反应和较差的无失败生存率相关。

研究显示

回顾性和前瞻性研究显示，对于已经达到MMR或更深刻分子学反应的患者，如果减少剂量，在多数情况下，不会影响治疗反应。DESTINY研究表明，主要接受伊马替尼治疗的患者中，已经达到MMR的有19%在TKI减半后又丧失了MMR。达到MR4的患者中，仅有2%在TKI减量后丧失了MMR。对于持续MR4或MR4.5的患者，在TKI停药前减量也是一种合理方案。伊马替尼减量的替代方案是间歇性给药，可为无治疗缓解(TFR)提供了可能性。

▲低剂量的治疗可以考虑的场景

包括抢先治疗或发生TEAE时

a.对于副作用较少的患者，可考虑减量，例如在停止TKI治疗或风险缓解之前；

b.推荐使用200mg剂量时应谨慎；

c.对于耐受性较差的患者，可考虑在后续治疗中减量；

d.DAVLEC研究中显示亚洲老年患者每日服用20mg达沙替尼的情况；

e.英国DESTINY研究对具有持久反应的患者进行了12月的减量追踪，显示了是否减量主要与患者的MMR持续时间/持久性、尝试TFR的愿望及副作用程度的有关；

f.根据OPTIC研究，普纳替尼的每日起始剂量为30-45mg，对于T315I突变患者 45mg可能更合适，一旦BCR::ABL1比例低于1%，可考虑减量以降低AOE风险；

g.英国DESTINI研究将伊马替尼剂量减少至每日200mg，达沙替尼减至每日50mg，尼洛替尼减至每日200mg，分两次服用，适用于持久MMR或MR4的患者，持续12个月；

h.博舒替尼推荐每日300mg；

i.达沙替尼推荐每日50mg；

j.尼洛替尼推荐每日400-450mg；

k.对于在TKI停药失败后成功恢复深层分子学反应的患者，可以考虑长期采用低剂量治疗；但在这些情况下，给与低剂量TKI治疗的数据有限。

▲最佳实践：以较低剂量作为起始治疗

a.基于NCCN指南的CML的应答标准，版本2.202416和ELN2020的建议;

b.对于在获得持久的MMR或更深层次的分子反应之前，在治疗的前12个月内减少剂量的患者，建议每隔3个月进行一次密切监测，以确保分子反应不会丢失;

c.对于特定的毒性，强烈建议改变治疗方法而不是减少剂量。这些毒性包括AOEs、复发性胸腔积液、肺动脉高压、对抗高血压治疗无反应的严重高血压(Ponatinib)、小肠结肠炎、神经毒性或免疫介导的不良事件，如肺炎、肝炎、心肌炎、心包炎或肾炎。在TKI转换后，血液学毒性可能持续存在。

总结

TKI减量似乎能降低CML患者TEAE的发生率，例如可降低伊马替尼或博舒替尼引起的胃肠道毒性、达沙替尼引起的胸腔积液发生率以及普纳替尼引起的AOE。然而，中重度血细胞减少症患者的治疗管理仍然存在问题。即使降低TKI剂量，血细胞减少症仍会发生。此外，对于部分患者，在所有治疗方案中都可能会出现一系列不耐受的情况。

对于出现特定毒性的患者，包括AOE、肺动脉高压和反复胸腔积液等不良事件，建议更换治疗方案而非TKI减量。总之，在CML的治疗手段中，TKI剂量减量是未来重要的治疗策略，尤其在治疗方案转换之前就应予以考虑。值得一提的是，TKI剂量减量后，密切的监测也至关重要，密切监测将确保患者的生命预期不受影响。

参考文献：

Oehler VG, et al.Dose Modifications in the Management of Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: Who, What, and When.J Natl Compr Canc Netw . 2024 Nov;22(9):e247044. doi: 10.6004/jnccn.2024.7044.