Small：重庆大学王槐志等团队合作研究发现铜-锰基纳米材料诱导铜死亡并增强抗肿瘤免疫反应

癌症发病率不断上升，但大多数接受传统治疗的恶性癌症患者会出现肿瘤复发和短期5年生存率。

2025年2月16日，重庆大学王槐志、蔡磊、Sun Pijiang和重庆医科大学吴忠均共同通讯在Small 在线发表题为“A Copper-Manganese Based Nanocomposite Induces Cuproptosis and Potentiates Anti-Tumor Immune Responses”的研究论文。该研究开发了一个新型Cu₂O-MnO@PEG（CMP）纳米材料，用于肿瘤治疗。CMP直接介导肿瘤细胞的铜死亡，增强肿瘤微环境（TME）中的抗肿瘤免疫反应以诱导肿瘤消退。

CMP改善树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤抗原加工和呈递，并进一步促进CD8⁺ T细胞反应，尤其是细胞毒性CD8⁺ T细胞和暂时衰竭CD8⁺ T细胞。此外，CMP下调Treg细胞的比例和Treg细胞上的CTLA-4表达。CMP诱导针对远端肿瘤和长期免疫记忆的全身免疫反应，与PD-L1mAb协同作用抑制肿瘤，并维持PD-L1mAb治疗后的抗肿瘤疗效。总得来说，该策略能够协同促进肿瘤细胞的铜死亡和抗肿瘤免疫反应，具有临床治疗潜力。

随着发病率和死亡率的增加，癌症成为全球最重要的健康问题之一。消除癌症的传统疗法是手术、化疗和放疗。除传统疗法外，癌症免疫疗法也受到了越来越多的关注。然而，部分高度致死性或难治性癌症患者预后较差，短期5年生存率低。因此，需要进一步探索癌症治疗的新策略。

铜在许多细胞生物过程中起着至关重要的作用。此外，铜还与各种癌症类型相关。铜死亡是一种新的铜依赖性细胞死亡形式，与细胞凋亡、焦亡、坏死性凋亡和铁死亡等已知的细胞死亡形式不同。铜与三羧酸（TCA）循环中的硫辛酰化蛋白结合并降低铁硫（Fe-S）簇蛋白水平来触发细胞死亡，能够介导肿瘤根除。

图1 CMP治疗肿瘤示意图（摘自Small ）

肿瘤细胞死亡后，抗原呈递细胞（APC）释放肿瘤抗原，并被巨噬细胞和树突状细胞（DC）摄取，加工肿瘤抗原并将其呈递给CD8⁺ T细胞和CD4⁺ T细胞，以介导肿瘤抑制。然而，肿瘤细胞释放的免疫原性较低的抗原不能引发有效的抗肿瘤反应，以介导已建立肿瘤的肿瘤消退。因此，有必要开发能够促进抗原免疫原性、塑造肿瘤微环境（TME）和减少抗原量以增强抗肿瘤功效的佐剂。据报道，锰可增强巨噬细胞和树突状细胞的肿瘤抗原呈递，并增强CD8⁺ T细胞应答。锰和PD-1抗体的组合表现出良好的抗肿瘤作用。结果表明，锰可能成为一种有效的癌症治疗辅助手段。

该研究开发了Cu₂O-MnO@PEG（CMP）探索其在体外和体内不同类型肿瘤中的抗肿瘤活性。作者假设CMP中的铜可以直接诱导肿瘤细胞铜死亡。同时，锰与肿瘤细胞铜死亡释放的肿瘤抗原结合，诱导强大的抗肿瘤免疫反应。此外，作者评估了CMP与PD-L1阻断协同作用是否可以作为癌症治疗的替代策略。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202412174