Am J Ophthalmol ：2型糖尿病视网膜病变患者血浆中精氨酸和瓜氨酸升高

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病的进行性并发症，也是全球致盲的主要原因。2015年全球成人DR患病率估计为4.15亿，预计到2042年将上升至6.42亿。由于大部分为侵入性治疗选择，且无可用的治愈方法，随着疾病负担的增加，有必要开发新的DR治疗靶点。

DR由较轻的非增殖期(NPDR)进展为较严重的增殖期(PDR)。为了确定DR患者的代谢途径失调，我们最近在2型糖尿病患者中进行了一项代谢组范围的关联研究，比较了有和无DR的患者。在该研究中，DR患者精氨酸和瓜氨酸代谢相关的许多途径发生改变。精氨酸和瓜氨酸参与重叠的代谢途径，因为精氨酸是一氧化氮合酶(NOS)和精氨酸酶的关键底物（图1）

图1：精氨酸酶和一氧化氮合酶途径的简化描述。

OAT = 鸟氨酸氨基转移酶，AL = 精氨酸琥珀酸裂解酶，AS = 精氨酸琥珀酸合成酶，ADMA = 不对称二甲基精氨酸

本研究目的是确定6种精氨酸和瓜氨酸相关代谢物（精氨酸、瓜氨酸、非对称二甲基精氨酸[ADMA]、鸟氨酸、脯氨酸、和精氨酸琥珀酸盐）在2型糖尿病视网膜病变(DR)患者与2型糖尿病对照，或增殖性DR(PDR)和非增殖性DR(NPDR)患者之间存在差异。

设计

横断面研究。从范德堡眼科研究所招募2型糖尿病成人患者。排除标准包括非糖尿病性视网膜疾病。采用同位素稀释液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)定量测定159例糖尿病对照组和156例DR患者（NPDR 92例，PDR 64例）的血浆代谢物水平。使用Wilcoxon秩和检验和logistic回归比较代谢物水平，校正年龄、性别、血红蛋白A1c、糖尿病病程、他汀类药物的使用和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂的使用。对肌酐值可用的患者子集（135例糖尿病对照，100例DR患者[58例NPDR，42例PDR]）进行了次要分析，将肌酐纳入回归模型中。

结果

图2：未校正的分析表明，与糖尿病对照组相比，DR患者血浆精氨酸、瓜氨酸、ADMA、鸟氨酸和精氨酸琥珀酸水平显著升高，脯氨酸水平没有差异。

表2：为了解释组间人口统计学或临床差异的潜在混杂效应，我们对每种以视网膜病变为结局的代谢物进行了多变量logistic回归分析，校正了年龄、性别、HbA1c、糖尿病病程和他汀类药物或ACEI/ARB的使用（表2）。在这些回归中，与糖尿病对照组相比，DR患者的精氨酸(P = 0.0014)、瓜氨酸(P = 9.3 x 10-6)和鸟氨酸(P = 0.019)水平显著升高。校正多重检验后，DR中精氨酸（FDR校正P = 0.0042）、瓜氨酸（FDR校正P = 5.6 x 10-5）和鸟氨酸（FDR校正P = 0.038）仍显著升高。

表3：我们对加入肌酐作为协变量的患者亚组重复进行了logistic回归分析（表3），发现在校正多重检验后，与糖尿病对照组相比，DR患者的精氨酸（FDR校正P = 0.0067）和瓜氨酸（FDR校正P = 0.0025）水平仍显著升高。

图3：在未调整的分析中，PDR患者(n=64)血浆ADMA高于NPDR患者(n=92)

表4：控制年龄、性别、HbA1c、糖尿病病程、他汀类药物使用和ACEI/ARB使用的多变量logistic回归分析（表4）也显示，与NPDR患者相比，PDR患者的ADMA(P = 0.0051)显著升高，包括校正多重检验后（FDR校正的P = 0.031）。

补充材料中提到，为了解释NPDR与PDR分析中的肾功能，对具有可用肌酐数据的DR患者子集(n = 58 NPDR，n = 42 PDR)进行了logistic回归分析。在模型中添加肌酐的较小队列中，NPDR和PDR患者之间的ADMA不再存在显著差异(OR = 1.30，95%CI = 0.90-1.91，P = 0.15)。为进行比较，还在无肌酐作为协变量的较小队列中进行了logistic回归。无肌酐的较小队列中的logistic回归分析显示，NPDR和PDR患者之间的ADMA值存在边际差异(P = 0.051)。

结论

本研究表明，与糖尿病对照组相比，伴有视网膜病变的2型糖尿病患者血浆精氨酸和瓜氨酸升高。我们还发现，与NPDR患者相比，PDR患者的血浆ADMA升高，尽管这种关系在具有肌酐值的患者亚组中并不显著。这项研究证实了精氨酸和瓜氨酸代谢在DR中的重要性，并强调了未来研究这些代谢物如何导致这种使人衰弱的疾病的必要性。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34587493/

Plasma Arginine and Citrulline are Elevated in Diabetic Retinopathy