沈阳药科大学王永军教授团队《Biomaterials》：锰基纳米佐剂激活STING通路重塑抗肿瘤免疫应答

在肿瘤免疫治疗领域，如何有效激活细胞免疫应答始终是科学家们攻坚的关键难题。肿瘤疫苗因其独特的优势备受瞩目——它不仅能精准识别癌细胞，产生持久的免疫记忆，还能最大程度减少对正常细胞的伤害。然而，肿瘤疫苗的开发却面临三座大山：抗原本身免疫原性不足、递送效率低下以及免疫抑制的肿瘤微环境。传统铝佐剂（Alum）虽能诱导抗体反应，却对T细胞应答无能为力，还常引发局部疼痛；而新一代的佐剂因配方复杂、成本高昂及潜在毒性等不足，临床应用受限。肿瘤疫苗面临的这些挑战亟需破局之道。

沈阳药科大学王永军教授团队发表于《Biomaterials》的最新研究，通过创新设计锰掺杂层状双氢氧化物（MLDHs）纳米平台，为这一困境提供了突破性解决方案。OVA/MLDHs能够精确靶向淋巴结，被树突状细胞高效摄取和交叉呈递，激活细胞免疫响应，同时中和肿瘤微环境酸性并促进巨噬细胞M1极化。

【文章要点】

通过水热法合成出两种锰掺杂的自佐剂纳米材料—Mn-MgAl-LDH（MLMA）和Mn-MgFe-LDH（MLMF），其粒径控制在100 nm左右，表面显正电性。纳米颗粒在皮下注射后能高效富集于淋巴结，被树突细胞摄取，在胞内通过“质子海绵效应”爆破内涵体，将Mn²⁺和抗原释放到胞浆，激活STING通路并通过MHC I类交叉呈递抗原。实验数据显示，MLMF处理组的H-2Kb-SIINFEKL复合物表达量达到游离抗原的2.5倍，共刺激因子C80和CD86的表达也显著上调。

图1  自佐剂纳米系统靶向淋巴结

金属离子的精准配伍赋予了这一平台独特的免疫调控能力。研究发现，含铁的MLMF能强力驱动Th1型免疫应答，使肿瘤中CD8⁺T细胞浸润增加2.5倍，并促进M1型巨噬细胞极化；而含铝的MLMA则更倾向于诱导Th2反应，产生高滴度IgG1抗体。这种"金属离子精准编程"特性为个性化肿瘤疫苗设计提供了全新思路。在B16F10-OVA黑色素瘤模型中，显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。

图2OVA/MLDHs激活抗肿瘤免疫响应

研究进一步将MLMF与血管破坏剂DMXAA联用，展现出惊人的协同效应。装载DMXAA的纳米颗粒在肿瘤核心区引发"血管风暴"，通过上调TNF-α和IL-6等炎性因子，导致肿瘤血管网络崩溃。病理切片显示，联合治疗组肿瘤细胞凋亡面积达到单药组的3倍，最终实现97%的原位肿瘤抑制率。这种"免疫激活+血管破坏"的双轨策略，为肿瘤疫苗联合疗法提供了新范式，临床转化前景令人期待。

图3  OVA/MLDHs平台联合DMXAA用于肿瘤治疗

MLDHs采用绿色水热法制备，每克成本不足百元，且动物实验显示其安全性良好——主要脏器无蓄积，肝功能指标完全正常。

【展望】

随着对金属离子免疫调控机制的深入理解，科学家们正开启纳米材料"智能"激活免疫系统的新篇章。该项研究不仅为肿瘤疫苗开发面临的“三座大山”提供解决方案，更开创了通过无机材料化学组成精确调控免疫反应的新方向。这种模块化设计的纳米平台不仅适用于肿瘤疫苗，还可拓展至传染病防控领域，有望成为下一代疫苗的通用平台。