【CBM】钱文斌/张会来教授等总结提高CAR-T淋巴瘤疗效的策略

增强CAR-T

CAR-T细胞通过基因编程，能够特异性识别并杀死靶细胞，基本结构包括：抗原识别的单链可变片段（scFv）、铰链区、跨膜域、共刺激域和信号传导域。CAR-T细胞疗法在治疗化疗耐药的B细胞淋巴瘤（BCL）方面取得了显著进展，但长期疗效仍面临肿瘤细胞异质性、免疫抑制微环境、CAR-T细胞耗竭和不可控不良事件等挑战。

钱文斌教授和张会来教授等近日于《Cancer Biology & Medicine》发表文章，综述了近年来为提高CAR-T细胞疗法在淋巴瘤治疗中的疗效所采取的多项策略，包括改进抗原识别、抑制免疫检查点信号、增强杀伤能力、提高安全性以及代谢和表观遗传调控等方面的创新方法。

提高抗原识别能力

OR逻辑门：通过双特异性CAR-T细胞（如CD19/CD20或CD19/CD22串联CAR）防止肿瘤抗原逃逸，提高对异质性肿瘤细胞的杀伤效果。

AND-NOT逻辑门：通过抑制性CAR（iCAR）识别健康细胞特异性抗原（如HLA），减少“脱靶毒性”，保护正常组织。

阻断免疫检查点信号以克服肿瘤微环境（TME）

阻断抑制性受体-配体相互作用：例如，通过沉默PD-1或CTLA-4基因，增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。

转换抑制信号为共刺激信号：设计“开关受体”（如PD-1/CD28），将抑制信号转化为激活信号，增强CAR-T细胞的持久性和杀伤能力。

通过细胞因子增强杀伤能力

IL-12和IL-15：通过NFAT响应元件或IL-15/IL-15Rα复合物增强CAR-T细胞的增殖和抗肿瘤活性。

IL-7和趋化因子：如IL-7与CCL19联合表达，促进CAR-T细胞迁移和浸润至肿瘤部位，同时减少耗竭标志物的表达。

通过安全开关降低不良反应

自杀系统：如诱导型半胱天冬酶9（iCasp9）或EGFRt标记，通过药物（如雷帕霉素或西妥昔单抗）快速清除CAR-T细胞，控制毒性。

ON-OFF开关：如蛋白酶依赖的CAR信号调控（HCV-NS3/ASV系统），实现CAR-T细胞功能的可逆控制。

表观遗传调控和代谢调控

DNA去甲基化：使用地西他滨等抑制剂减少CAR-T细胞的耗竭，增强记忆表型。

组蛋白乙酰化：抑制HDAC11等去乙酰化酶，维持CAR-T细胞的干性和抗肿瘤功能。

靶向糖代谢：通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）等促进氧化磷酸化（OXPHOS），减少糖酵解依赖，增强CAR-T细胞的持久性。

靶向氨基酸和脂肪酸代谢：如抑制ACAT1增强免疫突触形成，或通过分支链氨基酸促进CAR-T细胞增殖。

通用型CAR-T细胞疗法

基因编辑异基因T细胞：通过CRISPR/Cas9敲除TCR和MHC基因，减少移植物抗宿主病（GVHD），实现“现货型”CAR-T产品。

iPSC来源的CAR-T细胞：利用诱导多能干细胞（iPSC）无限扩增的特性，生产均一且功能增强的CAR-T细胞。

适配器依赖（Adaptor-dependent）的通用CAR：通过“锁-钥”模块设计，灵活切换靶抗原，提高治疗适应性。

原位CAR-T细胞：通过脂质纳米颗粒（LNP）递送CAR基因，在体内直接编程T细胞，简化治疗流程。

总体而言，CAR-T细胞疗法在淋巴瘤治疗中具有较大潜力，但当前也面临挑战。通过多种策略的综合应用，可以显著提高CAR-T细胞治疗的疗效和安全性，为复发/难治性淋巴瘤患者提供新的治疗选择。

参考文献

Cancer Biol Med . 2025 Apr 15:j.issn.2095-3941.2024.0538. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0538.